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这个月初，FDA发布了将ctDNA应用于早期实体瘤药物开发的指导意见稿。
对于相关公司而言，意见中的注意事项确实具有「指导」意义。对于相关从业者，等于得到了一份「ctDNA在早期实体瘤临床研究应用方向」的参考答案。
整个指南反映了FDA目前对在实体瘤早期临床试验中使用ctDNA作为生物标记物进行药物开发和临床试验设计看法，这部分内容没有涉及将ctDNA用于肿瘤早期检测筛查或在转移性肿瘤的使用。
以下为指导意见的意义非完整翻译版本。
背景
早期非转移性实体瘤的药物开发通常涉及到大型试验和多年随访的时间-事件终点。
某些早期实体瘤患者只需局部治疗(如手术、放疗或放化疗)即可治愈，部分患者则需要(新)辅助治疗才能治愈，而另一部分患者尽管接受了手术和/或系统治疗，仍可能发展为转移性疾病。
ctDNA 作为由肿瘤驱动产生的片段化 DNA，脱落进入患者的血液中，其数量取决于肿瘤的类型、部位、分期、肿瘤负担和治疗反应等。作为一种生物标志物，ctDNA 在早期阶段具有许多潜在的临床用途，可以帮助和加快药物开发。
在早期肿瘤环境中，ctDNA 可用于检测某种靶向性的改变，富集筛选试验中的高低风险人群，反映患者对治疗的反应，或可能作为疗效的早期标记。
支持ctDNA的临床有效性或临床用途的证据在不同的实体瘤、患者群体和测试模式中有所不同。然而多项小型研究表明，在手术或标准系统治疗后，ctDNA检测到分子残留病灶（MRD）会导致预后不良，筛选出高风险的复发人群。
因为ctDNA评估在不同的实验室和用于检测技术之间有所不同，有时会导致结果不一致。许多临床实验室自己制定的方案可能会影响ctDNA的定量检测。检测方法的进一步标准化将使ctDNA在监管环境中得到更好的使用。
应用方向
如果赞助商计划将ctDNA用于患者筛选或作为早期实体瘤临床试验终点，应向FDA进行咨询。以下是 ctDNA 的潜在用途。
ctDNA用于基于分子改变的患者筛选
在辅助治疗中，患者通常会接受治愈性的局部治疗，然后再接受全身治疗以防止复发。在这种情况下，对患者的血浆进行采样可以检测ctDNA，并有可能选择出存在遗传或表观遗传改变的患者群体，而这些改变则可能是研究中特定的药物靶标。
- ctDNA 可以用作临床试验标准进行患者选择。
- 如果试验同时招收了标志物阳性和阴性人群，ctDNA也可作为分层因素。
- 应评估ctDNA检测肿瘤组织内包含的所有临床感兴趣的突变的灵敏度。如果在ctDNA中没有检测到突变，可能需要进行肿瘤检测以确认阴性结果。
ctDNA MRD 用于患者富集。
在手术后和/或（新）辅助治疗后，ctDNA可以作为MRD的标志物，进而富集临床试验中的高风险和增加复发或死亡事件的患者。
- 手术或（新）辅助治疗后的ctDNA检测可以确定生物标志物阳性人群。
- 基线ctDNA状态也可以作为研究中的分层因素，同时纳入ctDNA阴性和阳性患者。
- 顺序检验中可用于测试意向治疗的人群（包括ctDNA阳性和阴性），也可用于测试ctDNA阳性组。
- 设计方案可以包括升级实验设计（ctDNA阳性状态的高风险患者）或者基于ctDNA阴性状态的低风险人群进行降级实验设计，临床试验应该是随机的。
- 如果只给予辅助治疗主要终点应该是无病生存期（DFS），如给予新辅助治疗（有或没有辅助治疗）主要终点是无事件生存期（EFS），或者使用总生存期（OS）。
- 由于事件有限，不应对主要终点进行早期中期分析。可以考虑后期的中期分析，但这些分析应在试验开始前预先指定，根据多重检验进行调整并设置一个具有足够数据成熟度的节点。例如，在进行任何中期分析之前大多数患者预计应已完成了治疗。
ctDNA作为响应的衡量标准
- ctDNA可用于早期临床试验以帮助发现药物活性信号，这可能帮助制定药物开发计划。
- FDA鼓励开发关于新辅助治疗后ctDNA反应的有用性证据，证明ctDNA在新辅助治疗后病理完全响应之外的用途。
ctDNA作为临床试验的早期终点
虽然目前还没有验证使用，但ctDNA对药物的反应变化有可能被用作早期终点以支持早期肿瘤的药物审批。
- 需要进一步的数据支持将ctDNA作为有可能预测长期结果（DFS/EFS/OS）的终点。
- 在药物治疗前后收集ctDNA数据的试验也应收集长期的结果数据，以确定ctDNA阴性和结果之间的关联。
- 人们提出了各种验证终点的统计标准，并经常使用meta分析方法。在试验关联水平上验证 ctDNA 的meta分析应该只包括随机试验。赞助商应该讨论并向FDA提供meta分析计划的细节，以验证 ctDNA 在特定环境中的使用。
- 计划应包括试验设计、患者纳入和排除标准、ctDNA评估方法等细节。
- 临床试验应该包括一组能代表患者的人群，且实验终点将用于该人群。
- 应包括足够数量的具有足够随访时间的随机试验。
- 基于个体患者水平数据的分析应该允许对个体水平的关联进行准确性评估。
- 应提供基于试验水平和个体水平的相关性判定标准，包括预先确定的 ctDNA 评估时间点。
- 应包括长期临床终点如EFS、DFS和OS，这些终点在不同的研究中具有明确和一致的定义。
- 赞助商应探讨数据缺失对试验结果的影响。
注意事项
MRD检测的panel类型
MRD可以利用tumor-informed方法、tumor-naive方法或较少的候选基因panel，每种方法都有自己的优势和局限性。
- Tumor-informed panels 是通过对肿瘤进行测序后选择一组突变进行检测。
- 这种方法的局限性包括肿瘤检测和ctDNA panel构建之间的滞后时间，灵敏度和特异性可能取决于临床时间点、产品分析灵敏度以及检测的突变数量。
- Tumor-naive or tumor-agnostic panels 指那些没有对原发肿瘤进行测序的panel。
- 局限性包括ctDNA panel未涵盖某些肿瘤标志物，并且需要对队列进行额外的特征描述以了解有多少比例的患者可以用这种技术进行追踪。
- 全基因组测序（WGS）有可能在这种方式中被使用，WGS可以使用除突变、表观遗传学改变（如甲基化）或ctDNA的片段分析之外的其他生物标志物来捕获肿瘤驱动的ctDNA信号。
抽样考虑因素
几个与临床试验设计和预期入组病人群体有关的抽样因素应该被考虑在内。
- ctDNA的脱落受肿瘤的组织学、分期分级和大小的影响，因此应与FDA讨论ctDNA测试的时间，并应以测试的性能特征、疾病特征和肿瘤生物学为依据。
- 应预先指定一个固定的时间点来加入研究。
- 如果赞助者希望使用多个ctDNA时间点来确定纳入标准（如评估早期检测复发时的干预是否会影响结果）应该有科学数据/理由支持。可以探讨基于不同时间点的敏感性分析（但应事先确定并讨论）。
- 各组的ctDNA检测时间应该是相同的。
- 应收集治疗前的基线样本，以考虑肿瘤脱落率的变化对检测性能的影响。此外，该样本将允许对治疗后的样本进行解释以利于研究入组。
- 研究中的所有地点都应遵循标准化的样品收集、储存、处理和处理方案。
市场应用检测的分析验证注意事项
验证研究应在检测的敏感性、特异性、准确性、精确性和其他相关性能特征方面使用指定的技术方案，其中可能涉及到标本的收集、处理和储存。
- MRD检测验证应包括整个检测系统，从样品采集（如用特定的将用于最终上市的检测采集管采集血液）到检测结果输出，包括决定阳性与阴性患者的阈值。
- 应确定检测截止点，以优化临床使用的检测灵敏度和特异性。分析性能时应该可以准确和可重复地检测MRD阳性。
- 检测方法应具有高灵敏度和阴性预测值（NPV）以支持治疗降级；高特异性和阳性预测值（PPV）以支持治疗升级。
- MRD检测的验证方法将取决于MRD检测类型。
- 推荐用来自临床试验的样本（临床标本）进行关键的检测验证研究，如确认检测极限（LOD）、检测精度和分析精度。在一些分析验证研究中，由于需要大量的样品临床样品可以用人造样品作为补充。在验证研究中使用人造样本时，应证明人造样本和临床样本之间具有功能等同性，如果在某些研究中使用人造样本来替代或补充临床样本需要提供理由。
- 对于固定化panel，携带特定突变的细胞系可作为人造样品。对于个性化panel，应根据早期临床研究数据，开发能代表突变数量和类型分布的细胞系。
- 应使用在检测范围内的样品来证明检测精确性。
- 应制定一套适当的参考材料以便在多种MRD检测中具有可比性。
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